В СЛОЖНОЙ СИТУАЦИИ НА РОССИЙСКУЮ АКАДЕМИЮ НАУК МОЖНО ПОЛОЖИТЬСЯ
АКАДЕМИК Г.А. ТОЛСТИКОВ
Как известно, фармацевтическая промышленность в советское время нашей страны производила до 92% необходимых здравоохранению лекарственных препаратов. Немалое число препаратов в солидном объёме мы экспортировали в разные страны.
Успехи фармацевтической промышленности стали возможными вследствие развития таких областей химической промышленности, как органический синтез и тонкие химические технологии. Фармацевтическая промышленность получала от химического производства необходимые полупродукты и растворители. Понимание необходимости слаженности и согласованности взаимодействия, постоянно развивавшихся названных областей индустрии в руководстве страны не терялось.
Развитие фармацевтической промышленности, разумеется, обеспечивала отраслевая наука, которая использовала достижения мировой химической науки, среди которых с каждым годом становилось всё больше успехов советских исследователей из академических институтов и вузов.
Высоко ценя успешную деятельность отраслевой науки, а также вклад, который внесли кафедры советских вузов, мы как работники Российской Академии наук, остановимся на роли академической химии.
Вспоминая историю развития областей химии, обращённых к проблеме медицины и которые объединяются сейчас общим названием медицинская химия, можно с удовлетворением констатировать, что академические институты действовали активно. Они вместе с институтами Академии медицинских наук создавали оригинальные лекарственные препараты, участвовали в разработке отечественных технологий производства препаратов и необходимых полупродуктов.
Первые успехи академической медицинской химии, разумеется, осуществлены в центральных академических химических институтах. Огромное влияние на развитие этой важнейшей области оказали исследования школы академика И.Н. Назарова, приведшие к созданию анальгетиков и анестетиков. Школа академиков А.Е., Б.А.Арбузовых, объединив вокруг себя высококвалифицированных фармакологов вузовской системы, разработала очень необходимые фосфорорганические препараты.
Получивший широкое мировое признание полный синтез стероидов ряда эстрана, разработанный школой члена-корреспондента АН СССР И.В.Торговым, был молниеносно освоен рядом зарубежных фирм, организовавших производство важных препаратов на многие миллиарды долларов.
По мере развития исследований в области медицинской химии стало ясным, что наибольшие успехи могут быть достигнуты академическими институтами, организовавшими и постоянно укреплявшими в своей структуре фармацевтические подразделения, работавшие на мировом уровне.
Их экспериментальная фармакология как сложение учения и методов физиологии, анатомии, гистологии, биохимии, биофизики и других областей науки заключительным этапом исследований имела разрешение на производство препаратов.
Ситуация сложилась так, что весьма деятельными оказались химические институты Академий наук союзных республик. Ученик знаменитого химика академика А.П.Орехова член-корреспондент АН СССР С.Ю.Юнусов создал в составе Академии наук Узбекистана институт химии растительных веществ, не имевший равных в мире. На основе богатейшего растительного царства Средней Азии, Алтая и Дальнего Востока талантливые исследователи Узбекистана не только разрабатывали важные препараты, но и показали, что использование растительных метаболитов – это путь к созданию целой отрасли фармацевтической промышленности, фитохимического производства.
Возвращаясь к истории академической медицинской химии, с удовольствием вспоминаю о том, каким продуктивным был институт органического синтеза Академии наук Латвии. Руководил институтом академик АН республики С.А.Гиллер, получивший высокий авторитет как первый в стране созидатель в едином научном центре продуктивного союза медицинской химии и фармакологии высочайшего уровня. Плодом этого союза стали разработки новых препаратов и внедрение в производство важнейших препаратов-дженериков.
Важным итогом деятельности латвийского института явилось укрепление в академической среде убеждения в том, что химическим институтам, ставшим на путь развития медицинской химии, остро необходимо организовать в своей структуре фармакологические подразделения современного уровня.
Автор статьи имеет возможность вспомнить, как следуя примеру рижского института, была организована в составе академического института органической химии в Уфе (ныне института Уфимского научного центра РАН) лаборатории фармакологии. Создался тесный плодотворный союз химиков-синтетиков и фармакологов, воспитанных блестящим специалистом в этой области профессором Д.Н.Лазаревой, чей 90-летний юбилей намечается отметить в этом году.
В 70-80-е годы прошлого столетия институт выступил с новыми препаратами важного назначения, организовал первое в стране солидное производство оригинального ветеринарного препарата «Клатропростин» для лечения и промышленного воспроизводства крупнорогатого скота и свиней, разработал и внедрил в хирургию ныне производимый хирургический клей «Сульфакрилат».
К сожалению, всё это история. В нашей стране наступил период фактического разрушения важнейших отраслей химической промышленности, в том числе фармацевтического производства. За рубежом мы закупаем 95% необходимых для здравоохранения препаратов. Ситуация настолько тяжёлая, что в обществе может воцариться убеждение о невозможности собственными силами восстановить фармацевтическую промышленность.
Однако я убежден, что Российская академия наук готова встать во главе движения за исправление сложившегося положения. Академическая химия страны даже в нынешних далеко не блестящих финансовых условиях сохранила немало исследователей, активно развивающих медицинскую химию и технологию.
Глубоко уважая институты центральной части РАН, я, извинившись, остановлюсь на характеристике исследований, проводимых в трёх региональных отделениях РАН.
Начиная с Урала, двинемся на Восток. Прежде чем приступить к характеристике исследований, отмечу, что повествовать буду о создании низкомолекулярных препаратов, получаемых синтетическим путём, а также из природных источников. Мировая статистика свидетельствует, что низкомолекулярные препараты в развитых странах составляют 90-95% от общего числа производимых препаратов.
Избранный академиком в 1970 году И.Я.Постовский создал в Свердловске замечательно работающую с довоенного времени и по сей день научную школу. Ведь именно знаменитым уральцем впервые создан препарат сульфидин, спасший жизнь многим людям. Сейчас школой руководят академики РАН О.Н.Чупахин и В.Н.Чарушин. Школа, объединяющая специалистов института органического синтеза Уральского отделения РАН и кафедры, созданной Постовским, действует в двух направлениях: разработка лекарственных препаратов, подготовка замечательных специалистов по органическому синтезу. В активе достижений уральской школы уникальные противораковые лекарства и средства борьбы с гриппозной инфекцией.
Крупнейшим достижением знаменитой школы является разработка технологий производства фторхинолоновый антибиотиков. Начав эти работы с институтом органической химии из Уфы, уральцы подключили к этому важному делу Институт катализа им. Г.К. Борескова СО РАН. Реализация этой разработки необходима, поскольку фторхинолоны относятся к числу препаратов особо важности. И не нужно зависеть от импорта.
В Сибирском Отделении РАН подлинны чудом медицинской химии является Иркутский институт, организованный членом-корреспондентом АН СССР М.Ф.Шостаковским. Политика второго директора института академика РАН М.Г.Воронкова, приведшая к организации в штате крупного фармакологического отдела, не вызывает удивления. Ведь прибыл он в Иркутск из рижского института. Под руководством Воронкова было создано и развито новое направление медицинской химии - создание кремнийорганических лекарственных препаратов. Организовано производство препаратов «Мивал» и «Трикрезан». Абсолютной новизной иркутян является разработка препаратов, содержащих металлы и включённых в перечень жизненно необходимых лекарственных средств. Это препараты «Феракрил», «Ацизол» и «Кобазол». Очень важным для нынешнего времени, когда возросла численность заболевших россиян туберкулёзом, следует считать созданный в иркутском институте высокоактивный препарат «Перхлозон».
Несомненным успехом института следует считать развитие исследований по разработке препаратов на основе растительных метаболитов. С особой эффективностью это направление развивается под руководством третьего директора института академика Б.А. Трофимова. Лаборатория профессора В.А. Бабкина разработала технологию, позволяющую из древесины лиственницы извлекать с выходом не менее 10% два важных вещества дигидрокверцетин и арабиногалактан. Эти метаболиты имеют колоссальную доступность. Ведь в лесах Сибири пропадают миллионы тонн сырья, из которого их легко можно получать.
На основе дигидрокверцетина разработаны препараты для терапии гриппа и ОРВИ, для лечения сердечно - сосудистых заболеваний. Потрясающие перспективы имеет полисахарид арабиногалактан. Иркутяне предлагают на его основе препарат «Агсулар» для профилактики и лечения атеросклероза, препараты для усмирения гриппозных инфекций, нанобиокомпозиты для диагностики и лечения опасных заболеваний. Действуя совместно с коллегами из Казахстана, иркутяне на основе арабиноглалактана создали новый анестетик.
Получившие мировую известность исследования школа академика В.В. Болдырева по созданию новых форм лекарственных веществ позволили Институту химии твёрдого тела и механохимии СО РАН, ныне руководимому академиком Н.З. Ляховым, не только разработать препараты, превосходящие зарубежные аналоги, но и создать у себя установки для производства.
Академик Г.В.Сакович, прославившийся в области ракетостроения, создал в Бийске школу, не имеющую равных в стране по разработке сложных химических технологий. Восхищение вызывают работы Института проблем химико-энергетических технологии СО РАН (ИПХЭТ), руководимого профессором С.В. Сысолятиным. Для препаратов «Тилорон» и «Амизон» разработаны высокоэнергетичные технологии и организовано их производство.
Замечательно работают бийчане, создавая технологии лекарственных препаратов из веществ растительного происхождения. Взявшись за противовирусный препарат, известный под торговым названием «Тамифлю» талантливые ученые ИПХЭТ, исследовали сибирские растения на содержание исходного вещества шикимовой кислоты. Оказалось, что хвоя сосны является лучшим источником. Технология получения «Тамифлю», из дара сосны сибирской, никем в российском химическом товариществе, кроме бийчан, не реализовалась. На основе побочного алкалоида опийного мака тебаина в мире действуют технологии получения препаратов для борьбы с наркоманией. Сотрудники ИПХЭТ умудрились эти технологии серьёзно усовершенствовать.
Новосибирский институт органической химии (НИОХ СО РАН), созданный академиком Н.Н.Ворожцовым, имея в качестве директоров члена-корреспондента В.П.Мамаева и знаменитого лидера Сибирского Отделения академика В.А.Коптюга, своим исследованиями 60-80 годов в области химии растительных веществ, подготовил основу для становления медицинской химии.
В 2002 году в составе НИОХ постановлением Президиума СО РАН был создан Отдел химии природных и биологически активных соединений, основой деятельности которого является медицинская химия и современного уровня фармакология.
Планируя свои исследования, Отдел принял решение при разработке новых препаратов использовать преимущественно исходные вещества, легко выделяемые из широко представленных во флоре России лесных древесных и ландшафтных растений. Отделом руководит убеждение, что на основе богатой флоры только Сибири можно создать целую отрасль фармацевтической промышленности, мало зависимой от нелёгкого нынешнего состояния производства исходных веществ и полупродуктов. Сейчас Отдел является лидером РАН по проблеме фитомедицинской химии. Кроме того в Отделе разрабатываются препараты на основе метаболитов животного происхождения.
Неизбежные для исследователей единого научного подразделения творческие неразрывные контакты химиков и фармакологов позволили за последнее десятилетие найти более тысячи новых фармакологически перспективных веществ.
Используя, благодаря превосходной приборной оснащенности, более 60 моделей in vivo, фармакологи Отдела выявили немало особо ценных веществ, полученных химической трансформацией растительных метаболитов. Среди веществ, которые могут выйти на препараты-кандидаты, назовём: одни из первых корректоров токсических эффектов цитостатиков, первые российские гипохолестеринемические средства, опиоидные и неопиодные анальгетики, антидепрессанты, ноотропы и анксиолитики, противопаркинсонические, антигипертензивные, антиаритмические, противовоспалительные, противоязвенные и гепатопротекторные агенты, безметальные рентгеноконтрастные реагенты для магнитно-резонансной томографии.
Отдел вывел на уровень клинических испытаний новые препарты важного назначения, показав, что только несколько широко представленных во флоре Сибири и Алтая растений могут стать источником немалого числа и объёма производства лечебных средств.
Как известно, кора берёзы, сжигаемая ежегодно в сотнях тысячах тонн, содержит до 20% вещества под названием бетулин. Крупные фирмы мира и государства типа Китая финансируют химические и фармакологические исследования производных бетулина. Результатом является выход в производство противовопухолевых и противовирусных препаратов.
Наш Отдел, получая на фоне зарубежных исследователей мизерное финансирование, тем не менее, провёл обстоятельное исследование фармакологических свойств более 200 новых производных берёзы. Мы имеем в активе целый ряд ценных веществ и выдвигаем для клинической апробации препарат «Бетамид», первый в мировой практике корректор токсических эффектов противоопухолевых препаратов. Он уникален, поскольку сочетает антиоксидантную, гепатопротекторную, противовоспалительную, антиметастатическую и противоопухолевую активность.
Вторым важным достижением Отдела является препарат «Диол», предлагаемый для лечения болезни Паркинсона. Источником для синтеза Диола являются растительные эфирные масла и скипидар из сосны.
Сибирский кедр - это самое любимое дерево в Сибири. Отделом показано, что из хвои и ветвей кедра, которые являются отходом лесозаготовок, можно получать ценные препараты-кандидаты нейротропного, антидепрессантного, противоопухолевого и анальгетического действия.
Как об источниках важных для фармацевтики метаболитах мы говорили о лесных древесных растениях. Но на территории России широко распространены очень ценные травянистые и кустарниковые растения. Наша школа обратилась более 40 лет назад к исследованиям, посвящённым химии глицирризиновой кислоты – тритерпенового гликозида, продуцируемого тремя видами солодок.
Главными производителями корня солодки голой и его экстрактов, обеспечивающие в советский период многотоннажную поставку на мировой рынок, были среднеазиатские республики и Казахстан. На территории России солодки сладкие представлены неплохо. Во всяком случае, для обеспечения здравоохранения страны природные запасы достаточны. Если объём их потребуется увеличить, то необходимо использовать опыт Китая, который на своей территории ввёл в культуру сладкую солодку, произрастающую в Сибири.
В период моей работы в Уфе в Институте органической химии (ныне ИОХ Уфимского научного центра РАН) была выполнена обширная программа синтетических трансформаций глицирризиновой кислоты. Были выявлены впервые новые соединения, обладающие противовирусной, иммуностимулирующей, противовоспалительной, гепатопротекторной и психотропной активностью. Разработан первый отечественный анти-ВИЧ препарат «Ниглизин», имевший широкую область применения.
Сегодня в Отделе химии природных и биологически активных соединений НИОХ СО РАН главное внимание уделяется способности глицирризиновой кислоты образовывать комплексы с известными фармаконами.
Достижением Отдела является выдвижение нового принципа создания высокоэффективных препаратов на основе комплексов фармаконов с углеводсодержащими растительными метаболитами. В качестве комплексирующих агентов, проявляющих такие эффекты, как уменьшение активной дозировки фармаконов, снижение их нежелательных побочных эффектов, появлении новых полезных свойств в Отделе используется гликозид корня солодки глицирризиновая кислота и уже упомянутый арабиногалактан. В активе Отдела обстоятельные исследования in vivo комплексов более двадцати известных препаратов, показавших исключительно перспективные лечебные свойства. На уровень доклинической апробации Отдел выдвигает очень ценные для здравоохранения препараты. Первым отечественным гипохолестеринемическим препаратом является «Симваглизин». Антиэлептическое и нейропротективное действие имеет «Флуоглизин». Нельзя не подчеркнуть, что принцип комплексирования позволяет на основе широко известных фармаконов, создавать защищённые патентами оригинальные отечественные препараты.
В Отделе немало достигнуто успеха в разработке новых анальгетиков. Для клинических испытаний выдвинуто новое производное тебаина, полностью лишённое типичных для наркотических анальгетиков побочных эффектов. Все выдвинутые препараты Отдел разрабатывал совместно с Институтом химии твёрдого тела и механохимии СО РАН, Институтом цитологии и генетики СО РАН, Институтом терапии СО РАМН
В США третью фазу клинических испытаний проходит препарат «Бордоксолон» при лечении почечной недостаточной и злокачественных опухолей. На основе глицирретовой кислоты, получаемой из корня солодки, мы синтезировали структурный аналог бордоксолона, обнаруживший не менее высокую активность. Вместе с соисполнителем - Институтом химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН мы уверены в будущем успешном применении нового препарата-кандидата.
Двинемся на восток и остановимся на работах специалистов двух институтов Бурятского научного центра СО РАН. Изучая национальную лечебную медицину, имеющую целый ряд рекомендаций, на протяжении сотен лет успешно применявшихся, специалисты исследовали рекомендованные растения и продукты животного происхождения. В результате были разработаны полезные для здравоохранения биологически активные добавки (БАД).
Во Владивостоке в составе Дальневосточного отделения РАН работает созданный академиком Г.Б.Еляковым блестящий Тихоокеанский институт биоорганической химии (ТИБОХ)
Начав свою деятельность с растительных объектов, исследователи института установили структуры компонентов целебного корня жень-шеня, а также первыми идентифицировали фармакологически перспективные метаболиты всех видов российских берёз. Получив в своё распоряжение научно-исследовательский корабль «Академик Опарин», институт встал в мире во главе изучения химических компонентов морских организмов.
Об огромном значении начатых в ТИБОХ работ можно судить по тому, что в мире в короткое время активно заработали сотни исследовательских коллективов. Заслуги исследователей, руководимых Г.Б.Еляковым и нынешним директором института академиком В.А.Стоником, признаны всеми специалистами мира, занимающимися химией морских организмов.
Исследователи из ТИБОХ, вероятно, первыми сформулировали, что разработка лекарственных препаратов и лечебных средств на основе морских метаболитов должна идти двумя путями.
Первый путь - это использование легко добываемых морских организмов для извлечения генерируемых ими веществ с превращением их в лекарственные препараты.
Второй путь - это выявление особо перспективных для медицины морских метаболитов и разработка полного их синтеза.
Вторым путём идёт сейчас мировая онкология. Полным синтезом создаются препараты, извлечение которых из-за минимального содержания их не может быть приемлемым промышленно. По первому пути ТИБОХ разработал и организовал производство на основе метаболитов морских ежей Японского моря препарат «Гистохром». Согласно исследователям под руководством знаменитого кардиолога академика Е.И.Чазова, «Гистохром» – уникальное лечебное средство для кардиологии и офтальмологии. Химики-синтетики ТИБОХ, разработав полный синтез препарата «Гистохром», считают, что скоро ловить морских ежей будет не нужно.
Химики-синтетики ТИБОХ создали высокоэффективные и технологичные методы синтеза для нескольких высокоактивных соединений, выделенных из асцидий, моллюсков, губок и других морских организмов. Очень важных для лечения опухолей и ожогов признан метаболит шиконин, продуцируемый дальневосточным растением воробейник краснокорневый. Блестящий синтез, разработанный сотрудниками ТИБОХ, подготовлен для промышленной реализации шиконина.
Исследования, выполненные под руководством академика В.А.Стоника, позволили накопить огромный запас сведений о структуре и фармакологической перспективности стероидных гликозидов, продуцируемых широко распространёнными морскими организмами. Это несомненный запас для выбора объектов полного синтеза.
Институт из Владивостока – это уникум, заслуживающий большого внимания и особой поддержки.
Приступая к заключительной части статьи, остановлюсь на том, какая поддержка нужна академическим институтам, развивающим медицинскую химию.
Обсудив ситуацию с руководителями называемых далее институтов, я пришел к убеждению, что в составе Тихоокеанского института биоорганической химии, Иркутского института химии, Института органического синтеза УрО РАН, Института органической химии им. Н.Д.Зелинского и Института органической химии Уфимского научного центра РАН в течение ближайших лет необходимо организовать фармакологические подразделения. Не исключаем того, что к этому списку присоединится ещё ряд институтов.
Обсудив, какого уровня фармакологические лаборатории могут заинтересовать наши институты, мы пришли к выводу, что за основу может быть взята лаборатория фармакологических исследований, входящая в состав Отдела химии природных и биологически активных соединений Новосибирского института органической химии. Благодаря поддержке Президиума СО РАН лаборатория оснащена самым современным оборудованием.
Поскольку фармакологические лаборатории будут работать in vivo, то есть вести эксперименты с лабораторными животными, то необходимо создание организаций, где новые вещества будут производить биотестирование на специальных культурах. Очень ценна инициатива Института физиологически активных веществ РАН, связанная с организацией на его основе центра биотестирования соединений in vitro, который обеспечит все заинтересованные организации не только РАН.
В Сибири этим путём пошёл Новосибирский Государственный университет, приобретший немало специального оборудования. Превращение чисто синтетических институтов в организации обязательного творческого взаимодействия химиков с фармакологами приведёт к резкому увеличению числа биологически активных соединений, перспективных в качестве препаратов-кандидатов.
Если речь пойдёт от организации в академических институтах производства, то необходимую документацию смогут выдать фармакологические подразделения.
Убежден в том, что институтам РАН, развивающим медицинскую химию, необходим прочный союз с Российской академией медицинских наук, передовыми медицинскими вузами и исследовательского уровня лечебными организациями системы Министерства здравоохранения.
Только в этом союзе можно решить следующее:
выявить наиболее острые проблемы практической медицины, определяющие главные направления для разработки лекарственных препаратов;
установить порядок создания технологий для производства особо важных препаратов-дженериков;
создать активно работающий экспертный совет по оценке препаратов-кандидатов, выдвигаемых на клиническую апробацию.
Институты будут выходить в названные организации с максимально подготовленными разработками, которые в ходе прохождения доклинических исследований и клинической апробации получат общее авторство.
Прочный союз позволит с реальными разработками общего авторства выступать перед обществом страны боевыми организациями, способными решать и выполнять важные дела.
К этим делам отношу:
разработку отечественных новых важных лекарственных препаратов для борьбы с особо опасными вирусными инфекциями и для лечения социально значимых заболеваний;
разработку по заданию промышленных предприятий технологических регламентов для производства дженериков;
организацию в опытных цехах производства минитоннажных препаратов и полупродуктов особо важных препаратов.
Нам нужно выходить на высший уровень руководства страны с настоятельной просьбой о выделении специальных средств, которые необходимы для:
монтажа или строительства в названных институтах подразделений фармакологии;
приобретения экспериментальных приборов;
становления, умножения и укрепления кадров химиков, фармакологов и технологов;
ремонта и переоборудования имеющихся, а также строительства и оборудования новых цехов.
Не такие уж суперсуммы потребуются! А решим мы важнейшие для страны проблемы.
